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​糖尿病肾病患者的血糖控制管理
发布时间:2019-04-08    浏览量:5091

我国现有糖尿病患者1.1亿,全世界现有糖尿病患者3.7亿。如不进行干预,到2030年全世界糖尿病患者可能会增加到5.5亿。糖尿病肾病(DKD)是糖尿病病人最重要的合并症之一。我国的发病率亦呈上升趋势,目前已成为终末期肾脏病的第二位原因,仅次于各种肾小球肾炎。本文就DKD患者血糖控制及各类降糖药物的优缺点和注意事项进行了分述。

(一)血糖控制目标及药物选择原则

DKD患者的血糖控制应遵循个体化原则。血糖控制目标:糖化血红蛋白(HbA1c)不超过7%eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2DKD患者HbA1c≤8%。对老年患者,HbA1c控制目标可适当放宽至8.5%。由于CKD患者的红细胞寿命缩短,HbA1c可能被低估。在CKD 4~5期的患者中,可用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平。

合理的血糖控制可延缓糖尿病患者蛋白尿、肾功能减退的发生和进展。多个大型前瞻性随机对照临床研究已显示,严格降糖治疗无论在1型糖尿病还是2型糖尿病均能延缓肾病的发生和进展。近期的研究显示,钠-葡萄糖共转运蛋白2SGLT2)抑制剂具有降糖以外的肾脏保护作用。胰高糖素样肽-1GLP-1)受体激动剂亦有初步证据显示可改善肾脏结局。因此,对于合并CKD2型糖尿病患者,可考虑优选有肾脏额外保护的降糖药物。

2018年美国和欧洲糖尿病学会关于2型糖尿病高血糖管理的共识推荐:合并CKD2型糖尿病患者,使用二甲双胍后血糖不达标,且eGFR在合适水平,可优选SGLT2抑制剂;如SGLT2抑制剂不耐受或有禁忌,宜选择GLP-1受体激动剂。

DKD常伴有视网膜病变,部分患者合并心力衰竭、骨骼疾病、糖尿病足等,在降糖药的选择中也需权衡利弊,选用有利于控制并发症或不加重并发症的抗高血糖药物。

(二)抗高血糖药物

抗高血糖药物包括双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶DPP-4)抑制剂、GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂以及胰岛素。

1)二甲双胍

二甲双胍主要以原形经肾小管排泄。作为2型糖尿病控制血糖的首选药物,二甲双胍本身不会对肾功能有影响,但在肾功能不全时,二甲双胍可能在体内蓄积,甚至引起乳酸性酸中毒。临床上需根据患者eGFR水平决定二甲双胍是否使用以及用药剂量:eGFR 45~59 ml·min-1·1.73 m-2减量,eGFR<45 ml·min-1·1.73 m-2禁用。美国/欧洲糖尿病学会联合建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全2型糖尿病患者的限制,仅在eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2患者中禁用,eGFR30~45 ml·min-1·1.73 m-2的患者依然安全,但应减少药物剂量。蛋白尿并非使用二甲双胍的禁忌。二甲双胍应在患者应激状态时(如严重感染、急性心衰、呼吸衰竭等)停用,特别是当患者有急性肾损伤时。

碘化造影剂或全身麻醉术可能对二甲双胍的肾脏排泄有一定影响。对于eGFR>60 ml·min-1·1.73 m-2的糖尿病患者,造影或全身麻醉术前不必停用二甲双胍。对于eGFR45~60 ml·min-1·1.73 m-2DKD患者,使用造影剂前或全身麻醉术前48 h应当暂时停用二甲双胍,完成至少48 h后复查肾功能无恶化可继续用药。

2)胰岛素促分泌剂

大部分磺脲类药物(如格列美脲、格列齐特、格列吡嗪等)由肝脏代谢,原形及代谢物主要经肾脏排泄,因此在肾功能受损的患者中可能蓄积。由于磺脲类药物促进胰岛素分泌,eGFR下降患者接受磺脲类药物治疗的低血糖风险增加,应加强血糖监测。一般情况下多数磺脲类药物在CKD 1~2期无需调整剂量,3期减量,4~5期禁用。格列喹酮通过胆汁在粪便中排出,仅有5%通过肾脏排出,用于CKD 1~3期的2型糖尿病患者时无需调整剂量,4期需谨慎用药,5期禁用。

瑞格列奈及其代谢产物主要经肝脏代谢,通过胆汁排泄,少部分经肾排泄,因此瑞格列奈可应用于肾功能不全患者,但CKD 45期或肾脏移植、透析者,建议减少剂量,以降低低血糖风险。那格列奈主要在肝脏代谢,83%经过尿液排泄,但在eGFR 15~50 ml·min-1·1.73 m-2的糖尿病患者中生物利用度和半衰期与健康人相比差别不大;轻中度肾脏损害无需调整剂量,在CKD 5期患者,其活性代谢产物水平蓄积,应谨慎使用。

3α-糖苷酶抑制剂

α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等)口服后被胃肠道吸收不到1%,故一般认为对肾功能无影响。但随着肾功能降低,α-糖苷酶抑制剂及其代谢产物的血药浓度显著增加,eGFR< 25 ml·min-1·1.73 m-2患者应禁用阿卡波糖,eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2患者慎用伏格列波糖。

4)噻唑烷二酮类(TZD

噻唑烷二酮类药物(如吡格列酮和罗格列酮)主要经过肝脏代谢,大部分吡格列酮经胆汁由粪便清除。罗格列酮可被完全代谢,无原形药物从尿中排出,其代谢产物从尿液(64%)、粪便(23%)排出,肾功能下降的患者无需调整剂量。严重肾功能障碍应禁用吡格列酮。需要注意的是,TZD可增加水钠潴留风险,对于纽约心脏学会标准心功能Ⅲ~Ⅳ级的患者,不宜使用。

5GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂包括利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽等。利拉鲁肽代谢产物可通过尿液或粪便排泄;艾塞那肽经蛋白水解酶降解后,主要通过肾小球滤过消除;利司那肽通过肾小球滤过清除,然后经过肾小管重吸收及后续的代谢降解,产生更小的肽和氨基酸,再次进入蛋白质代谢过程。这类药物均可应用于CKD 1~3期患者,ESRD患者不建议使用。

有随机对照研究观察了GLP-1受体激动剂在心血管高风险2型糖尿病患者中的心血管安全性,其肾脏结局(次级终点)显示GLP-1受体激动剂可降低肾病风险,延缓肾脏疾病进展。LEADER研究显示,与安慰剂相比,利拉鲁肽使复合肾脏事件(新发持续性大量白蛋白尿、持续性血清肌酐水平加倍、ESRD或肾脏疾病死亡)的风险降低22%ELIXA研究也证实利司那肽可降低合并大量白蛋白尿的2型糖尿病患者蛋白尿的进展,并使新发蛋白尿的风险降低19%P=0.040)。GLP-1受体激动剂是否具有降糖之外的肾脏获益,尚需等待以肾脏事件为主要终点的临床研究证实。

6DPP-4抑制剂

DDP-4抑制剂包括利格列汀、西格列汀、沙格列汀、维格列汀以及阿格列汀等。利格列汀主要以原形通过肠肝系统排泄,肾排泄低于给药剂量的5%,因此使用不受肾功能降低的影响,用于CKD 1~5期的患者均无需调整剂量。西格列汀主要以原形从尿中排泄,eGFR>50 ml·min-1·1.73 m-2不需要调整剂量,eGFR30~50 ml·min-1·1.73 m-2之间剂量减半,eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2减为1/4剂量。沙格列汀在肝脏代谢,通过肾和肝排泄,eGFR<45 ml·min-1·1.73 m-2剂量减半。维格列汀代谢后约85%通过尿液排泄,中度或重度肾功能不全患者中剂量减半。阿格列汀主要以原形通过尿液排泄,中度肾功能受损患者剂量减半,重度患者使用1/4剂量。有研究显示DPP-4抑制剂可能具有降低尿白蛋白的作用,但能否减少ESRD等肾脏终点事件风险尚缺乏证据。

7SGLT2抑制剂

SGLT2抑制剂包括达格列净、恩格列净和卡格列净等。达格列净及相关代谢产物主要经肾脏清除,一般eGFR<60 ml·min-1·1.73 m-2时不推荐使用,但有研究显示在45~60 ml·min-1·1.73 m-2时使用达格列净是安全有效的[63]。恩格列净经粪便(41.2%)和尿液(54.4%)消除,eGFR<45 ml·min-1·1.73 m-2禁用。卡格列净经粪便(51.7%)和经尿液(33%)排泄,eGFR45~60 ml·min-1·1.73 m-2时限制使用剂量为每日100 mgeGFR<45 ml·min-1·1.73 m-2的患者不建议使用。SGLT2抑制剂的降糖作用随肾功能减退而下降,直至无明显疗效。应注意的是,SGLT2抑制剂可能增加尿路及生殖道感染风险,患者应适量增加饮水,保持外阴清洁,必要时给予监测和治疗。

此类药物除通过抑制SGLT2降糖外,还具有降压、减重、降低尿酸等额外获益,上述作用可能与管球反馈、肾脏局部血流动力学改善以及某些代谢效应有关。多项随机对照研究观察了SGLT2抑制剂在心血管高风险2型糖尿病患者中的心血管安全性,对肾脏次要终点进行了分析。在EMPA-REG预后试验中,相比安慰剂,恩格列净使肾脏终点(包括进展至大量蛋白尿,血清肌酐翻倍,开始肾脏替代治疗,或因肾脏疾病死亡)的风险下降39%,其中血清肌酐翻倍的发生风险降低44%CANVAS研究结果表明,相比安慰剂,卡格列净可使复合终点(持续肌酐翻倍、ESRD、因肾脏疾病死亡)的风险下降47%,其中白蛋白尿进展风险降低27%[65,66]。在DECLARE研究中,相比安慰剂,达格列净可使肾脏终点(eGFR下降40%60 ml·min-1·1.73 m-2,新发ESRD,因肾脏疾病死亡)风险下降47%

以肾脏结局作为主要终点的CREDENCE研究纳入了2型糖尿病合并CKD患者(eGFR 30~90 ml·min-1·1.73 m-2),在中期分析时就已提前达到了预设的疗效终点(即ESRD、血清肌酐翻倍、肾脏或心血管死亡的复合终点),证实卡格列净具有降糖以外的肾脏保护作用。其他SGLT2抑制剂以肾脏结局为主要终点的临床试验(如DAPA-CKDEMPA-KIDNEY)还在进行中。

8)胰岛素,没有确凿证据表明胰岛素治疗有降糖之外的肾脏获益,胰岛素治疗的目的是改善血糖控制。在DKD的早期阶段,由于胰岛素抵抗增加,胰岛素需求可能增加。对于中晚期DKD患者,特别是CKD3b期及以下者,肾脏对胰岛素的清除减少,胰岛素需求量可能下降。对于CKD 3~5期患者在联合应用胰岛素和胰岛素促泌剂时应小心,因为低血糖的风险很高。对于老年患者应尽量优先选择基础胰岛素,从而避免低血糖发生。

综上,肾功能不全时需要调整剂量的口服降糖药包括磺脲类、双胍类、格列奈类、胰高血糖素样肽(GLP-1受体激动剂或二肽基肽酶(DDP-4 抑制剂。需监测肝功能的口服降糖药包括磺脲类和噻唑烷二酮(TZD)类。TZD 已成功地应用于肝、肾移植受者,不良反应包括水钠潴留、心力衰竭和骨含量减少。一般认为,肾小球滤过率 >60 mL/min 时可安全使用二甲双胍。DDP-4 抑制剂不与免疫抑制剂相互作用,在小型临床试验中显示出安全性。

(说明:上述部分内容摘自《2019中国糖尿病肾病防治指南》)